Sie befinden sich hier: Startseite » Forschung » Erbliches Angioödem

Erbliche (heriditäre) Formen von Angioödemen (HAE)

Übersicht

Angioödeme, früher auch als Quincke-Ödeme bezeichnet, sind mehrere Stunden bis Tage andauernde Schwellungen (Ödeme) der Haut, des Magen-Darm-Traktes oder der Mundschleimhäute, die bei den Betroffenen in unregelmäßigen Abständen wiederkehren. Im äußersten Fall können die Schwellungen im Mund- und Kehlbereich zum Erstickungstod führen.

Bereits seit längerem sind zwei autosomal-dominant erbliche Formen von Angioödemen (hereditäre Angioödeme – HAE) beschrieben. Beim Typ I, der bei 85% aller Patienten vorliegt, liegt eine genetisch bedingte, starke Erniedrigung des C1-Inhibitor- Spiegels (C1-INH) im Blut vor. Beim Typ II liegt der C1-INH in normaler oder sogar leicht erhöhter Konzentration vor, allerdings ist das Protein aufgrund von Mutationen nicht mehr funktionell. Die Erniedrigung bzw. die verminderte Aktivität von C1-INH führt zu einer Zunahme an Bradykinin, einem vasoaktiven Peptid, dessen gefäßerweiternde Eigenschaft letztlich zu einem starken Einstrom von Flüssigkeit in das Gewebe führt und so die charakteristischen Schwellungen auslöst.
Der C1-INH wird durch das Gen SERPING1 kodiert. Klinisch sind der Typ I und II nicht unterscheidbar.

Ein dritter Typ (HAE III), der vorwiegend bei Frauen auftritt, wurde vor etwa 10 Jahren erstmalig beschrieben (Bork et al. 2000, Binkley und Davis 2000, Martin et al. 2001). Typ III ist klinisch nicht von Typ I und II zu unterscheiden und fällt nur dadurch auf, dass die Betroffenen normale C1-INH-Menge und –Funktion zeigen. Aus den Krankengeschichten ist z.T. ersichtlich, dass die Angioödem-Attacken mit Phasen erhöhter Östrogen-Spiegel einhergehen (Schwangerschaft, Einnahme von Kontrazeptiva, Hormonersatztherapie).

Durch genom-weite Kopplungsuntersuchungen von deutschen und einer französischen Familie mit HAEIII konnten wir den diesem Typ zugrunde liegenden genetischen Mechanismus aufklären: wir identifzierten eine Mutation im F12-Gen, das für den Faktor XII des Blutgerinnungssystems (Hagemann-Faktor) kodiert und charakterisierten das veränderte Faktor XII Protein funktionell (Cichon et al. 2006). Aus diesen Untersuchungen wurde ersichtlich, dass die Mutation eine starke Zunahme der Aktivität des Hagemann-Faktors auslöst, die in einer überproportional starken Zunahme der Bradykinin-Konzentration und damit wieder zu den bereits bei Typ I und II beschriebenen vasoaktiven Prozessen führt.

Da nur ein kleiner Teil (ca. 10-15%) aller klinisch klassifizierten HAE III-Erkrankungen auf diese oder potentiell andere Mutationen im F12-Gen zurückzuführen sind, gehen wir davon aus, dass es außer dem F12- Gen noch andere ursächliche Krankheitsgene geben muss. Diese Gene zu finden und darüber weitere Einblicke in die Pathophysiologie der Krankheit zu erhalten, ist ein zentrales Ziel unserer Forschung. Im Jahre 2007 konnten wir erfolgreich ein internationales Konsortium etablieren (Name des Konsortiums und link), in dessen Rahmen wir zusammen mit klinischen, genetischen und funktionell arbeitenden Gruppen an der Erforschung dieses Krankheitsbildes arbeiten.

Schwerpunkte der Forschung:

• Screening von Patienten auf das Vorhandensein der bekannten FXII-Mutation. Dies hat zum Ziel, den prozentualen Anteil FXII-bedingter HAEIII-Fälle an der Gesamtzahl der HAEIII-Patienten herauszufinden.
• Pflege einer Biobank für Patienten mit HAE III
• Identifikation weiterer ursächlicher Krankheitsgene in Patienten, bei denen keine Mutation im FXII-Gen nachweisbar ist. Hierzu werden geeignete funktionelle Kandidatengene untersucht.

Auf Basis der Forschungsergebnisse und in Zusammenarbeit mit den klinisch tätigen Mitgliedern des Konsortiums werden therapeutische Strategien und Konzepte entwickelt.

Mitglieder der Arbeitsgruppe

Adresse

E-RARE Konsortium

Innerhalb des europäischen Forschungsförderer-Netzwerkes „E-RARE“, welches gezielt den Zusammenschluss europäischer Forschungsgruppen zur Erforschung von seltenen Erkrankungen intensivieren will, konnten wir 2007 ein Konsortium etablieren. Der Forschungsverbund bringt Gruppen aus Deutschland (Universitäten Bonn und Köln), Schweden (Karolinska Institut), Frankreich (Universität Grenoble) und Italien (IRCCS Mailand) zusammen

Im Konsortium konzentrieren wir uns darauf, die erblichen Formen des Angioödems in der Tiefe genetisch und funktionell zu charakterisieren. Dabei sind die Voraussetzungen hervorragend, da das Projekt die europäischen Gruppen mit der größten klinischen, humangenetischen und funktionellen Expertise in diesem Bereich zusammen bringt. Die Forschungsergebnisse sollen zu einem tiefgreifenden Verständnis der Ursachen des Angioödems führen und damit neue Therapiemöglichkeiten bei pathologischer Ödembildung eröffnen.

Folgende Institutionen arbeiten in dem Konsortium intensiv zusammen:

• Institut für Humangenetik am Universitätsklinikum Bonn, Bereich Genomics, Forschungszentrum Life & Brain
Sven Cichon (Koordinator), Christiane Stieber, Markus M. Nöthen

• Cologne Center of Genomics, Universität zu Köln
Hans-Christian Hennies

• National Center for Angioedema, University Joseph Fourier, Grenoble, Frankreich
Christian Drouet

• Dept. of Internal Medicine, University of Milan, Milan, Italien
Marco Cicardi

• Center for Molecular Medicine, Karolinska Institute, Stockholm, Schweden
Thomas Renné